По современным представлениям, в основе генерализованной фиброзной остеодистрофии лежат патологические сдвиги в минеральном обмене, сопровождающиеся изменениями нормальных соотношений между различными ионами, т. е. кислотно-щелочного равновесия во всей внутренней среде организма, с компенсацией этих нарушений гомеостаза путем мобилизации депонированных в костной ткани электролитов, преимущественно фосфора и кальция. Активизация перестройки костной ткани всегда связана с усиленной функцией паратиреоидного аппарата, поскольку соответствующий гормон (паратгормон, Collip, 1924) является одним из основных регуляторов, протекающих в ней биологических процессов. Поэтому на современном уровне представлений наиболее точным с патогенетических позиций является название - гиперпаратиреоидная остеодистрофия.
Все электролиты, как известно, поступая в организм через слизистую оболочку пищеварительного тракта, находятся в сыворотке крови в количестве, обеспечивающем гомеостаз, соответственно либо депонируются в костной ткани, либо выделяются из нее и выводятся с мочой и калом. Паратгормон влияет на все этапы этого процесса. Механизм его действия на систему пищеварения еще недостаточно изучен. В большей мере раскрыто его значение для жизнедеятельности костной ткани и системы выделения. Паратгормон регулирует уровень активности естественного, постоянно текущего процесса перестройки костной ткани, сопровождающегося поглощением кальция и фосфора при построении костных структур и выделением их при резорбции костного вещества. Одновременно паратиреоидный аппарат регулирует выведение фосфора почками, оказывая непосредственное влияние на эпителий почечных канальцев. По-видимому, он меньше действует на выведение кальция, который в нормальных условиях выделяется преимущественно эпителием толстой кишки. Напряжение функции паратиреоидного аппарата с избыточной продукцией гормонально-активных веществ всегда вызывает усиление резорбции костной ткани. При соответствующем компенсаторном напряжении остеобластического компонента процесса перестройки костной ткани это явление в течение некоторого, иногда очень продолжительного, времени может не сопровождаться разрушением костных органов. Однако длительная, интенсивная резорбция приводит к слому механизмов компенсации и тогда наступает генерализованная остеодистрофия.
Возбуждение паратиреоидного аппарата происходит в результате различных причин. В настоящее время принято выделять первичный и вторичный гиперпаратиреоз (или истинный и ложный гиперпаратиреоз по менее удачной терминологии) . Непосредственное поражение паратиреоидного аппарата, как правило, в виде доброкачественной опухоли, с соответствующей автономной гиперпродукцией паратгормона, лежит в основе первичного гиперпаратиреоза. Вторичный гиперпаратиреоз развивается как механизм компенсации при уменьшении поступления электролитов в организм в результате первичного поражения системы пищеварения, значительно чаще - вследствие их чрезмерного выведения, преимущественно при первичном поражении почек. Возникающая в этих условиях патологическая стимуляция паратиреоидного аппарата вызывает его гипертрофию и гиперфункцию, обеспечивающие сохранение гомеостаза.
Современные представления о генерализованной остеодистрофии как об одном из синдромов первичного или вторичного гиперпаратиреоза сложились постепенно в течение последних 70 - 80 лет. Сначала были известны лишь разрозненные, не поставленные во взаимозависимость, факты о наличии в организме эпителиальных телец, о возможности генерализованного поражения скелета, трактовавшегося как воспалительный процесс, о возникновении опухолей паратиреоидных желез, о какой-то связи этих желез с минеральным обменом. Затем появились представления о взаимозависимости опухоли паратиреоидной железы и системной перестройки костной ткани с первоначальной ошибочной трактовкой аденомы как следствия поражения скелета (1907). В правильности последнего объяснения вскоре возникли сомнения, и было высказано предположение о зависимости «болезни Реклингаузена» от аденомы паращитовидной железы. Затем было дано обоснование этой точки зрения с указанием на необходимость хирургического удаления опухоли (А. В. Русаков, 1925). Выздоровление больного, достигнутое экстирпацией опухоли, закончило этот процесс выделения гиперпаратиреоидной остеодистрофии как определенной самостоятельной формы. Непосредственная связь патогенеза гиперпаратиреоидной остеодистрофии с перегрузкой организма паратгормоном была доказана и экспериментально (В. В. Хворов, Е. К. Калантарова, 1939).
Представления о вторичном гиперпаратиреозе складывались в тот же период времени преимущественно на основании результатов наблюдения за детьми с тяжелыми хроническими поражениями почек, а в меньшей мере и за взрослыми больными. Положение о первичном и вторичном гиперпаратиреозе впервые четко сформулировал А. В. Русаков в 1939 году. Над этой же проблемой в течение тридцатых - сороковых годов работал Albright со своими сотрудниками, представивший в 1948 году соответствующую развернутую концепцию.
Первичный гиперпаратиреоз, по мнению большинства авторов, развивается, как правило, при возникновении аденомы одной паратиреоидной железы, у отдельных больных вследствие рака этой локализации (А. В. Русаков, 1925; В. И. Корхов, 1947, и др.). По-видимому, возможна трансформация аденомы в раковое поражение. Изредка возникают аденоматозные образования в двух паратиреоидных железах. Так, например, Hellstrom и Ivemark (1962), обладающие значительным личным опытом, у трех из 138 прооперированных больных обнаружили аденоматозное поражение двух паратиреоидных желез. По сводным данным Соре (1960), из 202 больных, оперированных по поводу опухоли этой локализации, у 10 были найдены аденомы двух паратиреоидных желез. Представление о частоте аденом двух-трех и даже всех четырех паратиреоидных желез основано на неправильной трактовке гипертрофии и гиперплазии ткани этих желез как их преобразования в доброкачественную опухоль.
Гистологическое строение аденом паратиреоидных желез подробно изучено. Они состоят либо преимущественно из так называемых главных светлых клеток, либо из главных темных клеток. Некоторые патоморфологи выделяют четыре типа строения таких аденом.
Многие авторы не отрицают возможности первичной гиперплазии отдельных эпителиальных телец или всего паратиреоидного аппарата как автономного патологического процесса, лежащего в основе первичного гиперпаратиреоза. Весь этот вопрос должен подвергнуться дальнейшему тщательному изучению, так как не исключена возможность наличия у соответствующих больных первичного поражения другой локализации, в частности гипоталамической области, с вторичной гиперплазией паратиреоидного аппарата.
Кроме того, накопившиеся в литературе материалы и некоторые наши наблюдения позволяют предполагать, что при аденоме одной паратиреоидной железы постепенно может создаться «содружественная» гиперфункция других эпителиальных телец, которые стимулируются в условиях повышенного насыщения организма гормонально активными веществами, выделяемыми первично пораженной железой. Эта гиперфункция, при значительной ее продолжительности, может стать стойкой, особенно при одновременном нарушении функции почек. Этим, по-видимому, объясняется у части больных неполная нормализация состояния организма, изредка наблюдающаяся после удаления несомненной аденомы паратиреоидной железы.
При вторичном гиперпаратиреозе закономерно возникает гипертрофия всех соответствующих желез как выражение мобилизации паратиреоидного аппарата в целом. На базе длительной гипертрофии может возникнуть аденома («третичный гиперпаратиреоз»).
Синдром гиперпаратиреоза у отдельных больных может развиться при раковом поражении другого органа, что объясняется полипептидной гормональной активностью некоторых неэндокринных злокачественных опухолей.
Патогенез первичного гиперпаратиреоза очень сложен и раскрыт еще не во всех деталях. В течение длительного времени считалось, что в его основе лежит непосредственное, прямое влияние паратгормона только на костную ткань с резким усилением ее резорбции, что приводит к наводнению организма соединениями кальция с вторичным компенсаторным усилением функции системы выделения. В дальнейшем оказалось, что патогенетическая ситуация более сложна и включает в себя непосредственное, первичное и может быть даже основное нарушение функции почек.
В настоящее время общепринята дуалистическая точка зрения на патогенез первичного гиперпаратиреоза, согласно которой паратгормон влияет одновременно на функцию почек и на жизнедеятельность костной ткани (В. В. Хворов, 1940; 1958; Градец, Лготка, 1961; С. М. Лейтес, 1965, 1967; О. Л. Тиктинский, 1965, 1968, и др.). Все же Гролман (1964) основным считает влияние паратгормона непосредственно на костную ткань. Не исключена возможность наличия двух гормонально активных веществ, выделяемых паратиреоидным аппаратом, из которых одно действует преимущественно на почечный эпителий, другое - на костную ткань. В связи с этим было высказано предположение о клиническом значении особенностей микроскопической структуры аденом (О. Л. Тиктинский, 1968) и о том, что «светлые» и «темные» клетки выделяют неодинаковые гормоны. В то же время было выдвинуто положение и об отсутствии четких различий между этими клетками, о зависимости их внешнего вида преимущественно от функционального состояния клеточных.элементов. При сопоставлении характера клинических синдромов с особенностями строения аденом четкой корреляции пока не установлено.
Согласно современным представлениям влияние паратгормона на эпителий почечных канальцев выражается в торможении реабсорбции фосфора, что вызывает усиленное выведение его из организма, приводящее к уменьшению содержания неорганического фосфора в сыворотке крови. Результаты соответствующих биохимических исследований были подтверждены при изучении функции почек с помощью радиоактивных изотопов. В качестве механизма компенсации нарушений гомеостаза, возникающих вследствие гипофосфатемии, мобилизуется неорганический фосфор, депонированный в костной ткани в виде соединений с кальцием. Таким образом, вместе с фосфором освобождается и кальций, поступающий в сыворотку крови в избыточном количестве. Вследствие сохранения почечной реабсорбции кальция возникает гиперкальциемия.
Освобождение электролитов обеспечивается активизацией обменных процессов в костной ткани с резким ускорением темпа ее постоянной перестройки с преобладанием резорбции над остеобластической функцией, которая при этом также подвергается значительному компенсаторному напряжению. Речь идет, таким образом, не о простой деминерализации, а о разрушении всего костного вещества вместе с органической матрицей (А. В. Русаков, 1927). Доказано непосредственное действие паратгормона на клеточные элементы костной ткани, выражающееся в стимуляции остеокластов с повышением секреции Н-ионов, что усиливает резорбцию костной ткани с растворением депонированных в ней электролитов. Однако при некотором снижении интенсивности резорбции может возникнуть временный перевес остеобластической функции с уплотнением отдельных участков костных органов. Сложные процессы нормальной жизнедеятельности костной ткани видоизменяются при первичном гиперпаратиреозе, по-видимому, главным образом из-за подавления активности щелочной фосфатазы с соответствующим уменьшением образования кальций-фосфата, т. е. вещества, необходимого для осуществления остеобластической функции. Это сопровождается повышенным синтезом более растворимых соединений, а именно: кальций-цитрата и кальций-лактата, которые легко переходят в сыворотку крови (С. М. Лейтес, 1965, 1967).
Перегрузка организма соединениями кальция вызывает компенсаторное напряжение выделительной функции почек, обеспечивающее усиленное его выведение. Поэтому, несмотря на сохранение нормальной реабсорбции кальция, его мочевая экскреция начинает преобладать над выделением в толстой кишке.
При первичном гиперпаратиреозе изменяется обмен не только кальция и фосфора, но и других электролитов. На - основании данных, полученных в клинике и при экспериментальных исследованиях, установлено повышенное в этих условиях выведение с мочой натрия, хлоридов (Е. К. Калантарова, 1957).
В комплексе сложных явлений, развивающихся при первичном гиперпаратиреозе, существенное значение имеет и компенсаторное напряжение деятельности кишечного эпителия с усилением всасывания электролитов из пищи. Этот механизм компенсации, одновременно с активизацией обменных процессов в костной ткани, может в течение некоторого времени обеспечить сохранение гомеостаза без разрушения костных органов, т. е. без возникновения остеодистрофии.
Помимо минерального и белкового обмена, при гиперпаратиреозе нарушается и углеводный обмен, тесно связанный с жизнедеятельностью костной ткани, поскольку распад гликогена обеспечивает энергию, необходимую для осуществления остеобластической функции, крайне напряженной в этих патологических условиях.
Таким образом, обменные нарушения, вызванные первичным гиперпаратиреозом, сопровождаются включением различных механизмов компенсации. К механизмам первой очереди относятся компенсаторное напряжение функции почек и кишечного эпителия, а также обменных процессов в костной ткани. Эта сложная система компенсации в течение длительного времени обеспечивает жизнедеятельность организма. Однако в дальнейшем начинает снижаться полноценность того или иного механизма. Часто прежде всего возникает вторичное поражение почек.
Закономерно развивающееся при первичном гиперпаратиреозе повышение содержания кальция в сыворотке крови приводит к массивному скоплению его солей в почечных канальцах, во всем мочевыводящем тракте с образованием множественных камней, т. е. к нефролитиазу, который может достигнуть значительной тяжести. Возникновению нефролитиаза способствует повышение в сыворотке крови уровня мукопротеинов, выделяющихся в связи с разрушением белковой матрицы костной ткани. Тяжесть вторичного поражения почек определяется механической закупоркой канальцев продуктами распада белковых веществ и солями кальция, а главным образом создающимся в этих условиях длительным раздражением проксимального отдела нефрона с некротическими изменениями в нем. Последнее было установлено на основании клинических и патоморфологических данных, а также экспериментальным путем (В. В. Некачалов, О. Л. Тиктинский, 1966).
Изредка соли кальция выпадают непосредственно в почечную паренхиму, т. е. развивается нефрокальциноз (О. Л. Тиктинский, 1965, 1968, и др.). Депо извести, а иногда и диффузное пропитывание солями кальция часто наблюдаются в мышечной ткани, в параартикулярных тканях, непосредственно в суставных хрящах, в самых различных паренхиматозных органах, вплоть до сплошного их кальциноза (В. В. Хворов, 1958; Т. П. Виноградова, 1961, и др.).
Все эти явления объясняются не только гиперкальциемией, но и особенностями веществ, находящихся в сыворотке крови. Поскольку в данных условиях кальций содержится в наименее прочных соединениях, то при сдвиге рН в сторону алкалоза он легко выпадает из раствора и оседает в тканях. «Ощелачивание» тканей при выделении в легких углекислоты, в желудке - соляной кислоты, в почках - кислых валентностей и т. д. содействует депонированию кальция (С. М. Лейтес, 1965, 1967).
Депо извести в различных тканях и органах являются показателем недостаточности почечной компенсации нарушений обмена электролитов и представляют значительно позднее включающийся дополнительный механизм компенсации. Связанные с обызвествлением патологические изменения паренхиматозных органов могут вызвать их существенные вторичные поражения, в том числе язвенные процессы в пищеварительном тракте.
Компенсаторное напряжение жизнедеятельности костной ткани выражается, как уже было подчеркнуто, в ускорении темпа ее естественной резорбции. Однако повышение резорбции в течение длительного времени компенсируется усилением остеобластической функции, которая обеспечивает макроскопически нормальное строение скелета и сохранение его опорной функции, несмотря на патологические сдвиги в жизнедеятельности костной ткани. Об этом свидетельствуют и обширный клинико-рентгенологический опыт, и результаты микрорадиографических исследований. Последние выявили повышенную резорбцию костной ткани не только при явной остеодистрофии, но и у всех больных с первичным гиперпаратиреозом, еще сохраняющих нормальное, по клиническим и рентгенологическим показателям, строение костной ткани.
Гиперпаратиреоидная остеодистрофия развивается при резком и длительном ускорении резорбции, когда даже максимальное напряжение остеобластической функции уже не обеспечивает сохранность нормального строения костной ткани, т. е. при сломе механизмов компенсации. Таким образом, гиперпаратиреоидная остеодистрофия возникает при нарушениях обменных процессов как выражение срыва их компенсации, происходящей за счет напряжения жизнедеятельности костной ткани.
Представленные данные показывают, что патогенетическая ситуация, постепенно развивающаяся в организме при первичном гипер-паратиреозе, захватывает значительное число функциональных систем и органов. В сложном комплексе этих явлений, по-видимому, имеют значение и некоторые дисфункции диэнцефальной области, гипоталамических отделов головного мозга. На это указывают некоторые факты, отраженные в литературе (М. И. Неменов, 1950; О. В. Николаев, 1952), а также подмеченное нами при изучении костно-суставного аппарата больных гиперпаратиреоидной остеодистрофией преобладание поражения дистальных отделов кисти, которые в силу своеобразия функции и иннервации особенно чутко реагируют на нейротрофические нарушения. В. В. Хворов (1958) нашел даже возможным выделить в качестве отдельной формы центральный (гипофизарный) гиперпаратиреоз, лежащий, по мнению О. В. Николаева (1963), в основе «первичной» гиперплазии и гиперфункции паратиреоидного аппарата.
При этом заболевании иногда нарушается деятельность и некоторых других эндокринных желез, вероятно, чаще щитовидной железы.
В основе патогенеза вторичного гиперпаратиреоза, как правило, лежит хроническое, тяжелое поражение почек в фазе декомпенсации, характеризующейся потерей кальция и накоплением фосфора в сыворотке крови, азотемией, ренальным ацидозом (М. А. Тищенко, 1937 с соавторами, 1937, 1938; А. В. Русаков, 1939, 1959; С. М. Лейтес, 1965, 1967). Повышение уровня фосфора в сыворотке крови при нормальном или сниженном содержании кальция возникает в результате нарушений экскреции фосфорнокислых солей при снижении критической границы гломерулярной фильтрационной способности, либо при изменениях обмена ионов в дистальных канальцах (С. М. Лейтес, 1967). В этих условиях компенсаторно усиливается выделение фосфора с калом и общие нарушения обмена электролитов нарастают, так как в кишечнике образуются трудно растворимые и поэтому плохо усваивающиеся соли кальция.
В этой патогенетической ситуации в качестве механизма компенсации второй очереди развивается гиперпаратиреоз, вызывающий в виде механизма третьей очереди мобилизацию электролитов из костной ткани путем повышения ее резорбции. Таким образом, в костной ткани непосредственно могут происходить, в принципе, такие же изменения, как и при первичном гиперпаратиреозе. Все же в этих условиях патологические изменения костной ткани, по-видимому, чаще принимают форму остеомаляции даже у взрослых (А. В. Русаков, 1959), а тем более в детском возрасте, когда возникает преимущественно так называемый ренальный, или витаминоустойчивый, рахит. По мнению Pugh (1969), вторичный гиперпаратиреоз развивается при почечной - клубочковой недостаточности, а при ее канальцевой недостаточности возникает главным образом остеомаляция, в частности в виде «ренального рахита».
Вторичный компенсаторный гиперпаратиреоз, развивающийся при хронических поражениях почек, не снижает гиперфосфатемии, так как она не поддается влиянию паратгормона. Поэтому при вторичном гиперпаратиреозе, еще в большей степени, чем при первичном, создаются условия для появления экстраоссальных обызвествлений.
В основе вторичного гиперпаратиреоза изредка лежит уменьшение поступления кальция из кишечника вследствие недостатка его в пище, либо в результате длительных хронических поносов, в особенности в форме стеатореи, при фистулах желчных путей и желчного пузыря. Иногда аналогичная ситуация возникает в результате недостаточного возмещения кальция при потере его во время беременности и лактации. В этих условиях изменяются все этапы обмена электролитов и в систему компенсации закономерно вовлекается костная ткань. Однако ее поражение, судя по опыту, накопившемуся в литературе, как правило, принимает форму остеомаляции.
Таким образом, декомпенсация остеобластической функции при первичном гиперпаратиреозе проявляется в синдроме генерализованной остеодистрофии, а при вторичном гиперпаратиреозе, помимо этого синдрома, может возникнуть и остеомаляция. Практически вторичный гиперпаратиреоз сопровождается синдромом остеодистрофии только при первичном поражении почек. Представленные данные показывают, что функция почек глубоко страдает как при первичном, так и при вторичном гиперпаратиреозе. Вначале в патогенезе первичного и вторичного гиперпаратиреоза имеются существенные различия. Однако при далеко зашедшем поражении первичное патогенетическое кольцо может оказаться дополненным другим - вторичным кольцом, так как тяжелые нарушения функции почек, закономерно осложняющие первичный гиперпаратиреоз, могут вызвать вторичную компенсаторную гиперплазию первично непораженной части паратиреоидного аппарата. Возникающий при таких соотношениях очень сложный комплекс многих, взаимно связанных и взаимно обусловленных явлений имеет существенное клиническое значение и может оказать весьма неблагоприятное влияние на результаты удаления аденомы паратиреоидной железы, явившейся первым звеном в цепи дальнейших событий. Иногда складываются соотношения, при которых первичный и вторичный гиперпаратиреоз практически неотличимы.
Современные представления о патогенезе первичного гиперпаратиреоза вскрывают причины многообразия клинических проявлений этого патологического процесса.
