Понятие «поздний токсикоз беременных», вошедшее в употребление в нашей стране, не отражает адекватно сути обозначаемого патологического процесса хотя бы потому, что и проявиться клинически он может уже в середине срока (с 20-й недели) беременности, а некоторые характерные для этого процесса патофизиологические сдвиги могут обнаруживаться даже в 1 триместре беременности. За рубежом тоже нет единого терминологического определения этому специфическому для беременности патологическому состоянию. Наиболее часто его называют преэклампсией (что вовсе не соответствует имеющимся в нашей стране критериям преэклампсии, а понимается гораздо шире, начиная с отеков и нефропатии беременных), вызванной беременностью гипертонией, гестозом. Последний термин начинает распространяться и в нашей стране; о целесообразности его применения взамен термина «поздний токсикоз беременных» свидетельствуют итоги дискуссии, проведенной по этой проблеме. Предполагалось даже сделать транскрипцию употребляемой иногда формы этого термина ЕРН (edema, proteinuria-hypertension) - ОПГ-гестоз (ОПГ расшифровывается как отеки, протеинурия, гипертония) [Стрижова Н. В., Дюгеев А. Н., 1989]. Но пока что термин «поздний токсикоз беременных» (хотя фактически токсикоза нет) остается у нас наиболее употребительным, как и деление этого состояния на 4 формы: водянка, нефропатия, преэклампсия, эклампсия. Типичным гестоз считают при наличии всей триады симптомов, а также преэклампсии, эклампсии; атипичным - при наличии одного или двух характерных симптомов эклампсии без судорог. Сочетанным гестоз считают при его возникновении у беременных страдающих гипертонической болезнью или заболеваниями почек.
Несмотря на значительное снижение смертности от позднего токсикоза беременных, он продолжает сохранять относительно значительный удельный вес среди причин материнской летальности и детской смертности. Это в определенной степени связано с тем, что профилактика и лечение любого патологического состояния требуют четкого знания причин и механизмов его развития. Но этиология позднего токсикоза беременных неизвестна, так же как неизвестен до сих пор с достоверностью и детальностью патогенез его.
Истинную частоту этого патологического состояния, называемого по-разному, определить трудно - из-за различий как в определениях, так и в критериях. По различным данным, она составляла от 0,51 до 15 - 38,4% [Технический доклад ВОЗ, 1989]. Поздний токсикоз беременных теперь наблюдается, по данным зарубежных авторов, при 5 - 10% беременностей, включая случаи его присоединения к артериальным гипертониям различного генеза. По данным отечественных авторов, ОПГ-гестоз возникает у 11 - 16,6% беременных, занимает 3-е место среди причин материнской летальности, дает перинатальную заболеваемость - 50,7%, и перинатальную смертность - 67% [Савельева Г. И. и соавт., 1992]. В последние десятилетия частота его возникновения постепенно снижалась. Эклампсия возникает гораздо реже, приблизительно у 0,1% беременных, летальность при эклампсии достигает 13,9% и возрастает с возрастом беременных и количеством родов [Технический доклад ВОЗ, 1989], а детская смертность достигает 15 - 30%. Поздний токсикоз чаще возникает у беременных, страдающих артериальной гипертонией, алиментарно-конституционным ожирением, у женщин, ранее имевших преэклампсию или эклампсию, у больных сахарным диабетом, пузырным заносом, при первой беременности и при беременности двойней.
Отмечена наследственная предрасположенность к возникновению позднего токсикоза беременных: он достоверно чаще возникает у женщин, чьи матери в свое время также имели поздний токсикоз [Технический доклад ВОЗ, 1989]. Это обусловливается генетическими факторами, что находит свое подтверждение в том, что при позднем токсикозе чаще обнаруживают при исследовании антигенов гистосовместимости HLA - антигены B7, B17 и B27, реже B18, B40, CW1 и CW3, чаще обнаруживают HLA-фенотипы B7 и B35, HLA-гаплотипы А1В17, А1В27, А2В7 и А9В7 [Айламазян Э. К., Тарасова М. А., 1988]. Эти иммуногенетические особенности, вероятно, могут быть использованы для прогнозирования риска развития позднего токсикоза беременных.
В последние годы существенное значение в патогенезе позднего токсикоза беременных придается иммунологическому конфликту (в почках обнаруживались иммуноглобулины G и М, а также фракция С3 комплемента) между организмом матери, плацентой и плодом нарушениям минералкортикоидной функции надпочечников, внутрисосудистой коагуляции (причиной которой являются трофобластические эмболы или тромбопластин, выделяемый при дегенерации трофобласта) с отложение фибрина в стенках артерий печени и, особенно, почек, с патогномоничным поражением почечных клубочков, эндотелиальные клетки которых проявляют фагоцитарную активность и поглощают фибрин. При преэклампсии обнаружены внутрикапиллярное набухание и вакуолизация эндотелиальных клеток с сужением просвета клубочковых капилляров. Вообще для позднего токсикоза беременных характерны следующие изменения в почках: отложение фибрина в субэндотелиальном слое, набухание и вакуолизация эндотелиальных клеток, отложение в них специфических гранул. При любых типах гломерулонефрита изменения иные. Недавно установлено, что при беременности повышается суточная экскреция эндотелина, а у беременных с артериальной гипертонией (в том числе, при позднем токсикозе) она оказывается значительно сниженной. Это, предположительно, объясняется нарушением продукции эндотелина почками. При позднем токсикозе беременных повреждается и эндотелий спиральных артерий матки, обнаруживается острый атероматоз сосудов в зоне прикрепления плаценты.
У женщин с поздним токсикозом беременных процент полиморфноядерных лейкоцитов и тромбоцитов, поверхностные мембраны которых связаны с IgG, IgM, IgA и С3, значительно выше, чем у здоровых беременных и небеременных женщин. При тяжелой преэклампсии значительно повышено содержание компонента С3α комплемента. Содержание циркулирующих иммунных комплексов при позднем токсикозе беременных повышено, но оно повышено и при нормальной беременности. Исследование M. Wohlhert и соавторов (1984) показало, что циркулирующие иммунные комплексы не являются при беременности маркерами ни позднего токсикоза, ни гипертонической болезни. Но есть данные, что при позднем токсикозе беременных происходит прогрессирующее нарастание титра противососудистых антител, причем это становится особенно заметным за 2 - 4 недели по появлению клинической картины гестоза. При успешном лечении титр этих антител снижается [Мельников В. А. и соавт., 1992]. Перекисное окисление липидов при преэклампсии и эклампсии значительно повышено, что ведет к нарушению структуры и функции мембран [Савельева Г. М. и соавт., 1992].
Существенное патогенетическое значение может иметь плацентарная ишемия. Острое повышение внутриматочного давления или острое уменьшение маточного кровотока в эксперименте приводит к повышению АД у животных, очевидно, направленному на восстановление маточно-плацентарного кровотока. В хроническом опыте с наложением зажимов, ограничивающих кровоток в маточных артериях, и перевязкой яичниковых артерий у обезьян в 3 триместре беременности появлялись протеинурия и гипертония. В клинических условиях патогенетическое значение плацентарной ишемии подтверждается тем, что частота возникновения позднего токсикоза беременных значительно выше у молодых первородящих женщин (с несколько гипопластичной маткой), при многоплодной беременности, гидроамнионе, пузырном заносе и при беременности у больных артериальной гипертонией (т. е. при ишемии плаценты, уже обусловленной самой гипертонией). Наконец, плацентарная ишемия является причиной эмболизации сосудов различных органов фрагментами трофобласта. Характерные для позднего токсикоза усиленная вазоконстрикция и повышенная агрегация тромбоцитов могут быть связаны с тем, что плацента, в отличие от нормальной беременности, при позднем токсикозе продуцирует неэквивалентные количества тромбоксана и простациклина, а продукция тромбоксана превышает таковую простациклина, по некоторым данным, в 7 раз. Кроме того, при позднем токсикозе обнаружена повышенная реакция изолированных из сальника резистивных сосудов на ангиотензин II. Гипотетическая роль появления гуморальных прессорных веществ (гистеротонина; пептидов из плаценты, трофобласта, амниотической жидкости, децидуальной оболочки) или же дефицита сосудорасширяющих веществ трофобластического или почечного происхождения в патогенезе гипертонии при позднем токсикозе беременных не подтвердились. В отношении простагландина Е получены интересные данные. Содержание его у здоровых беременных повышается вдвое, а у беременных с обычной артериальной гипертонией - втрое по сравнению с нормой, тогда как при позднем токсикозе беременных оно практически не отличается от нормы. Что касается простагландина F2a, то его содержание у беременных, повышено и при гипертонической болезни и еще больше повышается при наслоении позднего токсикоза беременных [Яковлева А. А. и соавт., 1991]. Роль дисфункции плаценты в патогенезе токсикоза беременных, хотя бы частичная, неоспорима - при отторжении плаценты заболевание немедленно исчезает.
В патофизиологии позднего токсикоза беременных одним из ведущих звеньев является генерализованный спазм артериол, отрицательно влияющий не только на общую гемодинамику, но и на структуру и функцию таких органов, как мозг, почки, печень, глаза, желудок, кишечник и - что весьма существенно уже не для матери, а для плода - на функцию матки и плаценты. Тяжелая недостаточность плацентарно-маточного кровообращения может привести как к преждевременной отслойке плаценты, так и к различным нарушениям развития плода и даже его внутриутробной или постнатальной гибели.
Повышение АД при позднем токсикозе беременных обусловливается повышением периферического сосудистого сопротивления, связанным с повышенной реактивностью артериолярных гладкомышечных волокон (которая может обнаруживаться уже за несколько недель до появления клинических признаков позднего токсикоза). Это. повышение сосудистой реактивности можно выявить с помощью видеофотометрической капилляроскопии, выявляющей также снижение скорости движения эритроцитов. Следует отметить, что повышение периферического сосудистого сопротивления при позднем токсикозе не связано с повышением активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, поэтому ганглиоблокаторы (к которым так чувствительны беременные, страдающие гипертонической болезнью), и даже спинномозговая блокада в этих случаях почти не оказывают влияния на уровень АД. Повышение сосудистого сопротивления не связано и с усилением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Активность ренина в плазме крови и уровни в ней ангиотензиногена, ангиотензина II, а также альдостерона при позднем токсикозе беременных гораздо ниже, чем при нормальной беременности. Это обстоятельство делает затруднительным и объяснение причины задержки натрия в организме беременных, страдающих поздним токсикозом, при других патологических состояниях в большинстве случаев связываемой с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Однако при позднем токсикозе оказывается повышенной чувствительность к прессорному действию ангиотензина II, что выявляется при пробе с его введением. Очевидно, повышается чувствительность и к прессорному действию катехоламинов. У женщин же с нормальным АД во время беременности происходит прогрессирующее повышение резистентности к прессорному действию ангиотензина II и катехоламинов (в основном, норадреналина). Относительная нечувствительность к вазоконстрикторному действию ангиотензина II, катехоламинов и других прессорных веществ при нормальном течении беременности, очевидно, обеспечивается преобладанием действия простациклина над действием тромбоксана А2. Тромбоксан А2 выделяется не только тромбоцитами, но и маточно-плацентарными тканями. И если эти ткани выделяют избыточные количества тромбоксана А2 при позднем токсикозе беременных, то и повышается чувствительность сосудов к действию прессорных веществ. Отмечено, что экскреция калликреина, значительно повышающаяся при нормальной беременности и беременности, протекающей с эссенциальной гипертонией, у беременных с поздним токсикозом оказывается вдвое сниженной по сравнению с нормальной. Так что определенную роль в повышении АД, возможно, играет дисфункция калликреин-кининовой системы.
При позднем токсикозе беременных усиление натрийуреза после солевой нагрузки менее выражено, чем у больных гипертонической болезнью. Надо отметить, что при позднем токсикозе беременных солевая нагрузка и диета с высоким содержанием натрия, как это ни парадоксально, хорошо переносятся в некоторых случаях. У беременных с поздним токсикозом обнаружено повышенное содержание в периферической крови, амниотической жидкости и в плаценте дигиталисоподобного фактора, который подавляет Na+, К+ АТФазу (натриевый насос). Это обстоятельство может объяснить как задержку натрия в организме, так и повышение АД. Подавление натриевого насоса ведет к накоплению натрия в клетках, которое, в свою очередь, вызывает повышение содержания внутриклеточного кальция при снижении содержания ионизированного кальция в сыворотке крови. Накопление кальция в гладкомышечных клетках сосудов повышает их сократимость и сосудистый тонус (в результате повышается периферическое сосудистое сопротивление), а также потенцирует вазоконстрикторное действие ангиотензина II и норадреналина. Повышение (очевидно, компенсаторное) содержания в плазме крови предсердного натрийуретического фактора у беременных с поздним токсикозом, очевидно, объясняет характерную для этого состояния гиповолемию с парадоксальным снижением активности ренина.
Предсердный натрийуретический фактор, как известно, подавляет секрецию ренина и альдостерона, а также снижает объем плазмы за счет усиления натрийуреза и перемещения жидкости из плазмы в интерстициальное пространство. Перемещению жидкости способствует и повышение сосудистой проницаемости, выявляемое у беременных с поздним токсикозом.
Весьма значимым патофизиологическим звеном являются нарушения микроциркуляции из-за формирования агрегатов фибрина с тромбоцитами и отложений фибрина в сосудах органов-мишеней, в том числе в плаценте. У беременных с поздним токсикозом нарушается состояние свертывающей системы в сторону гиперкоагуляции с нарушением агрегационного состояния крови [Шалина Р. И., 1990] и явлениями диссеминированного внутрисосудистого свертывания [Савельева Г. М. и соавт., 1992].
Недавно было обнаружено при позднем токсикозе беременных повышенное содержание среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови, но это скорее следствие, нежели причина, так как эти пептиды обнаруживаются и при других патологических состояниях.
Поздний токсикоз возникает после 20 - 24-й недели беременности и наблюдается чаще у первобеременных, нежели у повторнобеременных. Недавно опубликованы данные о том, что частота возникновения обусловленной беременностью гипертонии у повторнобеременных заметно возрастает, если беременность наступила в новом браке. Чем раньше возникает поздний токсикоз беременных, тем выше риск и для матери и для плода. Характерными клиническими признаками позднего токсикоза беременных являются, кроме выраженной артериальной гипертонии, отеки - генерализованные или верхней части туловища (периорбитальные отеки и отеки рук; они более характерны, чем отеки ног, которые бывают и у здоровых беременных), и протеинурия не менее 3 г/л, обычно выявляющаяся после повышения АД и появления отеков (но протеинурия может отсутствовать в некоторых случаях, даже перед возникновением эклампсии). Однако эти симптомы не всегда бывают в одинаковой степени выражены, иногда один или даже два из них могут отсутствовать. Поздний токсикоз беременных, и даже эклампсия, в редких случаях могут протекать с «нормальным» АД. Иногда это случаи, когда у женщин, страдающих артериальной гипотонией, АД повышается на 20 - 30 мм рт. ст., не превышая при этом верхней границы нормы. Приблизительно в 20% случаев эклампсия возникает у беременных, систолическое АД у которых не выше 140 мм рт. ст.
Больные обычно жалуются на чувство тяжести в голове, головокружение, головную боль, одышку, тошноту, нарушения зрения. Нередко отмечается брадикардия, могут возникать нарушения сердечного ритма. Гипертрофия левого желудочка обычно не обнаруживается ни клинически, ни при инструментальном исследовании, если развитию позднего токсикоза не предшествовало заболевание, вызывающее такую гипертрофию. На ЭКГ у многих беременных с поздним токсикозом отмечают изменения сегмента ST и зубца Т, нередко в сочетании с зазубренностью комплекса QRS. Эти нарушения иногда расценивают как проявление токсикозной миокардиопатии, которая отягощает прогноз, в том числе отдаленный. Повышение АД вначале отмечается некоторой неустойчивостью, но по мере развития заболевания АД может достигать очень высоких уровней, особенно при эклампсии. При позднем токсикозе беременных колебания АД в течение суток менее выражены, чем у беременных, страдающих гипертонической болезнью.
Для здоровых беременных женщин характерно снижение как систолического, так и диаотолического давления в ночные часы. При преэклампсии выраженность суточных колебаний АД может не только уменьшаться, эти колебания вовсе могут исчезнуть, а при тяжелой гипертонии может возникать даже подъем АД в ночное время, несмотря на прием вечерней дозы гипотензивного препарата. В последнем случае возрастает угроза возникновения ночью осложнений гипертонии. При позднем токсикозе беременных отсутствие ночного снижения АД сохраняется и в течение 24 ч после родов. Для здоровых беременных женщин характерно в 3 триместре отсутствие реакции АД на переход в ортостаз, тогда как при позднем токсикозе снижается и систолическое и диастолическое АД при отсутствии реакции частоты сердечных сокращений в ответ на снижение АД [Сырица А. О. и др., 1989].
При осмотре глазного дна обнаруживают спазм артерий сетчатки. Биомикроскопия обнаруживает вазоспазм, шунтирование кровотока с ограничением или прекращением его в капиллярах, периваскулярный отек, геморрагии [Савельева Г. М. и соавт., 1992]. При исследовании гемодинамики по мере ухудшения состояния нарастает общее периферическое сосудистое сопротивление, снижаются ударный выброс и сердечный выброс. Эти изменения особенно выражены при сочетанном токсикозе. При позднем токсикозе не происходит наблюдаемый при нормальной беременности увеличение мозгового и печеночного кровотока, а почечный кровоток вместо увеличения снижается.
Врача должно настораживать не только повышение АД или появление либо нарастание протеинурии, но и нарушения зрения, быстрое нарастание веса, заметное снижение диуреза. Выраженность задержки жидкости при позднем токсикозе беременных варьируется от скрытого отека до анасарки. Моча имеет высокую относительную плотность и может содержать очень много белка, но чаще его содержание в моче не превышает 3 - 6 г/л. В мочевом осадке иногда обнаруживают в небольшом количестве цилиндры. Клубочковая фильтрация может быть сниженной, канальцевая реабсорбция остается нормальной. В тяжелых случаях возникает олигурия. При исследовании крови нередко выявляют выраженную гипопротеинемию, уровень азотистых шлаков может повышаться, объем плазмы обычно снижен, а гематокрит повышен. При избыточном потреблении натрия и воды возможно возникновение острой сердечной недостаточности с отеком легких, особенно при нарушении функции почек. Если поздний токсикоз возникает у больных пороком сердца, то это чаще происходит во 2 триместре беременности, течение токсикоза торпидно, эффект кардиотонической терапии снижается, состояние беременной заметно ухудшается.
Терминологически, возможно, спорным является выделение доклинической стадии патологического процесса - стадии претоксикоза. Для него характерны асимметрия АД, уменьшение пульсового давления до 30 мм рт. ст. и ниже (при норме 40 - 50 мм рт. ст.), побледнение кистей рук и пальцев, появление в них парестезий или боли после подъема на 2 - 3 с над головой сжатых в кулак пальцев, снижение альбуминоглобулинового коэффициента, снижение числа тромбоцитов до 160 000 в мкл и менее. Для выявления состояния претоксикоза предложено чрескожное определение динамики парциального давления кислорода в условиях гипоксической пробы [Караш Ю. М. и др., 1990]. Выявление этих сдвигов или части из них позволяет принять необходимые профилактические меры и при успешном их проведении избежать перехода процесса в клиническую стадию. Предложен метод прогнозирования развития токсикоза: если при исследованиях маточно-плацентарного кровообращения с помощью допплерографии повторно к 24-й неделе беременности регистрируется аномальная картина, то высока вероятность возникновения гипертонии, сочетающейся с протеинурией и задержкой роста плода.
Водянкой считают появление скрытых или явных отеков, увеличение ночного диуреза при уменьшении суточного, патологическое увеличение массы тела. При нефропатии беременных наряду с отеками (скрытыми или явными) выявляется артериальная гипертония (АД - 130/85, - по критериям ВОЗ - 140/90 мм рт. ст. или повышение АД на 20 - 30 мм рт. ст. от уровня, измеренного до беременности), а также протеинурия.
Симптоматика преэклампсии и эклампсии во многом обусловливается поражением ЦНС, связанным с нарушением мозгового кровообращения. Признаками преэклампсии являются тяжелая головная боль, нарушения зрения, сонливость, боль в подложечной области, иногда появляются тошнота, рвота, боль в животе, чаще в верхних его отделах, понос, обычно выявляют гиперрефлексию. В тяжелых случаях могут возникнуть возбуждение, нарушение сознания. Эклампсия проявляется (иногда вслед за приступом тяжелейшей головной боли) тоническими и клоническими судорогами, длящимися 1 - 3 мин, затем наступает коматозное состояние. Припадок судорог начинается с мелких фибриллярных подергиваний мышц лица, быстро распространяющихся на верхние конечности и мышцы всего тела. Во время судорожного приступа происходит остановка дыхания, замедляются сердечные сокращения, еще больше повышается уровень АД. В результате припадка эклампсии может наступить смерть от асфиксии с остановкой сердечной деятельности, а также от острого отека легких. Припадок эклампсии может завершиться кровоизлиянием в мозг, иногда со смертельным исходом. Приблизительно у 1/3 погибших от эклампсии обнаруживали возникающий вторично по отношению к коронарной реперфузии после отсутствия кровотока некроз полос сокращения в миокарде, что позволяет предполагать высокую частоту коронарного спазма у умерших от эклампсии. В редких случаях эклампсия возникает без предварительного повышения АД, появления отеков и альбуминурии. Судорожный припадок может возникать также в родах и, редко, в раннем послеродовом периоде, хотя есть сообщение, что по данным 10-летнего наблюдения, экламптические судороги в 23,3% случаев возникли после родов. Материнская летальность при эклампсии достигает 5 - 14%, детская перинатальная смертность - 15 - 30%.
Главной причиной гибели (70%) при эклампсии является кровоизлияние в мозг, затем следует тяжелая дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность с отеком легких, острая почечная недостаточность, послеродовое кровотечение, отрыв плаценты, разрыв печени, септический шок. Перинатальная смертность разительно возрастает у детей курящих матерей: у некурящих она составляет в среднем 22,2%, а у курящих 5 - 14 сигарет в день - 72,5% [Технический доклад ВОЗ, 1989]. У выживших детей от матерей, перенесших поздний токсикоз, масса тела оказывается сниженной в два раза чаще, если мать была курильщицей.
Осложнениями преэклампсии могут быть также а) диссеминированная внутрисосудистая коагуляция с неконтролируемым кровотечением; б) синдром капиллярной утечки с тяжелой протеинурией, выпотом в серозные полости и острым отеком легких; в) внутрипеченочные кровоизлияния, инфаркты и даже разрыв печени; г) острая почечная недостаточность, обусловленная острым тубуларным или кортикальным некрозом. Прогноз при позднем токсикозе ухудшается при раннем его появлении (до 30 недель беременности), при длительном течении, при рефрактерности к лечению.
В настоящее время тяжелые формы позднего токсикоза беременных (преэклампсия и эклампсия) наблюдаются реже, и материнская летальность от них (вернее, от осложнений артериальной гипертонии, главным образом, от нарушений мозгового кровообращения) относительно невысока. Но артериальная гипертония, связанная с наличием позднего токсикоза, еще нередко является причиной преждевременной отслойки плаценты, невынашивания беременности, гипоксии, отставания в развитии, а также смерти плода. Существенно различие в отдаленном прогнозе у женщин, перенесших поздний токсикоз в первую или повторные беременности. 70% из первородивших не имеют повышенного риска стабилизации артериальной гипертонии и сердечно-сосудистой смерти. У повторнорожавших отмечается тенденция к стабилизации гипертонии, и сердечно-сосудистая смертность у них в 3 раза выше ожидаемой для женщин соответствующих возрастных групп. Частота рецидивов позднего токсикоза беременных составляет 25 - 30%.
Существенно то, что после позднего токсикоза (нефропатии) беременных у 20 - 30% женщин остается стойкая артериальная гипертония. Иногда это последствие вторичной нефропатии, обострения существовавшего до беременности, но скрыто протекавшего хронического заболевания почек (гломеруло- или пиелонефрита). Несколько реже (а по мнению некоторых авторов, в 50% случаев) эта гипертония является следствием специфической первичной нефропатии, гистологически сходной с мембранозной формой гломерулонефрита. Подчас отмечаются большая, чем при гломерулонефрите, выраженность поражения клубочкового эндотелия, более значительные дистрофические изменения канальцевого эпителия и разрастания мезангиальных клеток. При этой нефропатии имеются также характерные изменения клеток юкстагломерулярного аппарата и базальной мембраны. Наконец, в отдельных случаях эта, так называемая остаточная, гипертония оказывается результатом перехода транзиторной формы гипертонической болезни в стабильную форму [Елисеев О. М., 1992].
