Природные биокатализаторы - ферменты участвуют во всех биохимических процессах, определяющих жизнедеятельность организма. Многие специалисты предсказывают, что в недалеком будущем наступит эра ферментных препаратов в клинике, в лечении больных, подобно тому как ранее медицина прошла через эру антибиотиков и гормональных средств. Как обстоит дело в такой передовой и жизненно важной области медицины, как кардиология? Что конкретно обещают ей ферментные «лекарства»?

 К сожалению, практическая медицина, которая имеет самые заманчивые перспективы использования подобных препаратов, долго оставалась в стороне.

 Известно, что в русле крови активность обычных ферментных препаратов довольно быстро падает, из-за этого необходимо часто вводить их больному. Сложно также создать нужную для лечения концентрацию фермента именно в пораженном недугом органе, поэтому приходится прибегать к очень высоким дозам лекарств, что, в свою очередь, может вызвать нежелательные побочные реакции.

 По нашему предложению несколько лет назад во Всесоюзном кардиологическом научном центре АМН группа ученых под руководством академика АМН В. Н. Смирнова и кандидата химических наук В. П. Торчилина начала работы по направленному синтезу иммобилизованных ферментов для нужд практической кардиологии и других областей медицины. Выяснилось, что они помогут эффективно исцелять тяжелые недуги, такие, как тромбозы, инфаркты миокарда и легких, пневмонии, абсцессы легких, заболевания печени.

 Как я уже упоминал, до сих пор мы могли вводить ферментный препарат только путем непрерывного вливания его раствора в русло сосуда. При взаимодействии с кровью он быстро терял нужные свойства - часто еще до того, как попал туда, где нужен. А сейчас мы имеем возможность с помощью катетера точно направлять микрочастицы иммобилизованного фермента по сосудам в пораженный орган.

 Кроме того, удалось получить такие носители фермента, которые после однократного введения медленно распадаются в организме, выделяя лекарственное средство в течение заданного времени. Мы умеем синтезировать препараты в разных формах: одни после однократного введения будут действовать, скажем, в течение суток, другие - до месяца.

 В качестве примера сошлюсь на проведенные в нашем центре исследования по лечению тромбозов иммобилизованными ферментами. Ранее в этих целях использовались обычные, так называемые фибринолитические ферменты, способные разрушать образующиеся в сосудах сгустки крови - тромбы. Однако эффект заметно снижало то, что при «классическом», внутривенном введении препарата трудно было обеспечить достаточную его активность в том месте, где образовался тромб. Иммобилизованные же ферменты дают возможность создавать необходимую концентрацию непосредственно на поверхности тромба. В эксперименте на животных мы наблюдали разрушение тромба в периферических артериях при введении доз в сто раз меньше обычных; тем самым исключаются побочные реакции и резко увеличивается эффективность лечения.

 Несомненно, доставка лекарственных средств в точно определенные участки сосудистой системы открывает новые перспективы в исцелении недугов сердца и предупреждении их. Разумеется, широкие исследования по использованию иммобилизованных ферментов в лечении ряда заболеваний в большинстве случаев дают пока лишь результаты лабораторные. Их пригодность для использования в медицине можно назвать потенциальной. До сих пор не было сообщений о клиническом применении этих препаратов. А между тем иммобилизованные ферменты даже при одномоментном введении позволяют создавать длительную устойчивую концентрацию целебного препарата либо в циркулирующей крови, либо в определенной области сосудистой системы.

 Сегодня мы знаем два возможных пути создания иммобилизованных лечебных ферментных препаратов. Если фермент предназначен для длительной циркуляции в токе крови или его присутствие необходимо в различных органах и тканях организма, целесообразно создание водорастворимых стабилизованных ферментов, обладающих повышенной стойкостью против различных воздействий, вызывающих свертывание белков, и увеличенным временем циркуляции в организме. В случаях же, когда фермент должен «работать» только в каком-либо определенном месте организма и исцелять локальные поражения (тромб, атеросклеротическая бляшка, опухоль) и его присутствие в других органах не только не нужно, но и нежелательно, следует ориентироваться на создание биосовместимых и биологически разрушающихся производных ферментов. Это могут быть микрочастицы, которые с помощью стандартных приемов (введения катетера в сосуд) попадут в определенное место и в течение заданного времени будут разрушаться в организме, выделяя активное начало.

 Можно ли считать, что уже есть готовые препараты, пригодные к применению в клинике?

- В настоящее время нами получены и изучены экспериментально некоторые водорастворимые иммобилизованные ферменты и ферменты, иммобилизованные на специальных носителях. Это - стрептокиназа, фибринолизин, инсулин, трипсин, урокиназа. Их применение открывает возможность уменьшить количество инъекций за курс лечения, продлить время активной «работы» лекарства в организме после однократного введения, резко сократить его расход.

 Ведь сотрудники Кардиологического центра впервые предложили соединять ферменты с веществами, которые сами по себе обладают полезной биологической активностью или способны усиливать терапевтический эффект связанного с ними фермента?

- Да. И это может оказаться весьма ценным при создании лекарственных препаратов комплексного действия. Удалось, например, получить ряд ферментов, таких, как химотрипсин, иммобилизованных на гепарине - природном соединении, препятствующем свертыванию крови. Такой комплекс обладает не только способностью разрушать тромб, но и длительно поддерживать высокую антисвертываемость крови. Впервые в клинической практике с успехом для лечения тромбозов и инфаркта миокарда был применен созданный в нашей стране препарат иммобилизованной стрептокиназы - стрептодеказа.

 К настоящему времени создан набор носителей, изучены физико-химические свойства иммобилизованных на них ферментов, в лаборатории и опытах на животных изучены свойства и эффективность ряда новых препаратов, в частности фибринолитических ферментов, гепарина, инсулина.

 Однако от лабораторной и экспериментальной стадии до клинического применения - путь немалый. Он включает и широкие фармакологические испытания, и производство сырья для изготовления лекарств, и разработку технологических процессов массового выпуска. Кардиологический центр передал эстафету ленинградскому ВНИТИ антибиотиков и ферментов Министерства медицинской промышленности. Этому институту вместе с нашими учеными предстоит довести до клиники накопленный научный опыт. Тысячи больных, нуждающиеся в эффективных средствах лечения тромбозов, инфаркта миокарда, диабета и ряда других заболеваний, вправе рассчитывать на ускорение работы по созданию нового метода терапии.

 Какие еще Вы могли бы назвать перспективные для клиники направления исследований Кардиологического центра?

- Среди разрабатываемых фундаментальных проблем кардиологии, от которых мы ждем больших практических результатов в ближайшие годы, следует отметить изучение обмена кальция в клетках сердечной мышцы и сосудистой стенки. Поскольку уровень напряжения мышцы сердца прямо зависит от концентрации свободных ионов кальция во внутриклеточном пространстве, воздействуя на потоки кальция в клетках, можно непосредственно изменять сократительную активность миокарда.

 В клинической практике в настоящее время с большим успехом применяются два класса веществ, обладающих противоположным действием на уровень внутриклеточного кальция. Это - блокаторы кальциевых токов и противоположные им по действию так называемые катехоламины и их производные, увеличивающие концентрацию кальция в плазме клеток. Внедрение в клинику этих классов соединений позволяет эффективно регулировать силу и частоту сокращения сердца. Большие перспективы открывает изучение роли мембран сердца в создании и поддержании кальция (равно как натрия и калия) в работе клеток сердечной ткани. Особенно важны исследования структуры и функции мембранных белков, участвующих в формировании каналов, через которые избирательно проникают в клетку ионы кальция, калия, натрия, выяснение того, как действуют на них фармакологически активные вещества. Можно ожидать, что работа в этом направлении приведет к появлению новых мощных средств воздействия на сократительную способность сердца.

 Роль одного из веществ, относящихся к классу кальциевых ионофоров, уже изучена в экспериментах, проведенных нами совместно с американскими коллегами. Это соединение - антибиотик А 23187, выделенный из бактерий стрептомицес,- увеличивает не только силу и скорость сокращения сердечной мышцы, но и уровень ее расслабления. Выяснен вероятный биохимический механизм такого воздействия. Как показали опыты, кальциевый ионофор уже в очень низких дозах способен увеличивать скорость аккумуляции кальция, активировать вещество, ответственное за перенос энергии,- АТФ. Мы считаем, что в дальнейшем ионофоры могут стать новым эффективным средством воздействия на ионный обмен в сердце и, тем самым, на его способность к сокращению.

 Есть научные данные, что способность миокарда к сокращению тесно связана с образованием в нем аммиака. Клиницистам хорошо известно, что у больных ишемией, когда сердце недостаточно снабжается кислородом, азотистый обмен весьма нестоек, то и дело возникают различного рода отклонения. Наиболее характерным бывает повышение уровня аммиака в тканях, что приводит к подавлению окислительного обмена - насыщения тканей кислородом - и усиливает нарушения сократительной функции сердца. Чтобы изучить механизмы регуляции уровня этого ядовитого для клеток вещества в сердце, мы использовали аммоний, содержащий стабильный изотоп азот-15, и модель сердца крысы. Удалось доказать, что большая часть образующегося в здоровом миокарде свободного аммиака выводится благодаря особым реакциям, при которых образуются глутамин, глутаминовая кислота и ее продукты - аспарагиновая кислота и аланин. При инфаркте эти природные защитные реакции блокированы, что вызывает активизацию запасного пути выведения аммиака - синтеза мочевины.

 Глутамин, аланин, глутаминовая и аспарагиновая кислоты представляют основную часть набора свободных аминокислот сердца. Мы предположили возможность профилактического введения аминокислот при заболеваниях миокарда, чтобы не допустить возрастания уровня аммиака. Защита аминокислотами сердца от кислородного голодания сопровождается и активизацией механизмов, заставляющих связывать аммиак. В результате, его содержание в системе «сердце - сосуды» уменьшается.

 Перспективность введения аминокислот для профилактики и лечения сердечных заболеваний трудно переоценить. Эффективность нового направления подтвердили исследования, проведенные на кафедре госпитальной терапии Оренбургского медицинского института.

 Другой цикл работ, о котором имеет смысл упомянуть, тоже относится к молекулярной кардиологии. Это изучение простагландинов сердца. Дело в том, что как хирурги, работающие в области сердечно-сосудистой хирургии, так и мы, терапевты, часто сталкиваемся с так называемой скрытой сердечной недостаточностью или такими изменениями в сердечной мышце, которые выявляются только при перегрузках сердца, а в нормальных режимах работы их почти невозможно распознать. Часто нет возможности обнаружить какие-либо морфологические различия между сердцем, которое способно адаптироваться, приспособиться к нагрузке, и сердцем, которое с ней не справляется, между сердцем с пороком, которое после хирургического устранения порока приходит в норму, и таким, которое и после операции по-прежнему неспособно нормально функционировать. Отсутствие каких-либо морфологических признаков недостаточности сердечной мышцы заставило искать такие признаки на молекулярном уровне, на уровне регуляции обменных процессов в миокарде.

 При относительно небольшой нагрузке на сердце эти скрытые признаки могут никак не проявляться. В случае же перегрузки - а это понятие является сугубо индивидуальным - резервных синтетических возможностей сердечной мышцы не хватает, и возникает недостаточность. Насколько реально предположение о существовании скрытой сердечной недостаточности, я могу проиллюстрировать примером существования связи между естественным уровнем простагландинов и сократительной способностью сердца.

 У группы здоровых кроликов была частично пережата аорта. В этих условиях большой перегрузки сердце животных работало в течение нескольких часов. С помощью электромонометров непрерывно регистрировалась гемодинамика (обычно, давление внутри желудочков) и рассчитывался так называемый индекс сократимости - интегральный показатель сократительной способности сердца.

 Оказалось, что по динамике изменения индекса сократимости здоровые животные, на которых проводились эти опыты, четко разделились на две группы. Первая группа - это животные, у которых сердце после пережатия аорты адаптируется к перегрузке и индекс сократимости растет. Мы назвали таких животных сильным или адаптирующимся типом; в другой группе животных оказались кролики, сердце которых не справилось с перегрузкой, индекс сократимости упал, и развилась недостаточность. Этот тип животных можно назвать неадаптирующимся, или слабым типом. Параллельно с анализом индекса сократимости мы измеряли тканевую концентрацию двух групп простагландинов - суммарных простагландинов группы Е и простагландина группы F22. Оказалось, что все животные, сердце которых справлялось с перегрузкой, обнаружили 10 - 20-кратное повышение в тканях содержания этих соединений, в то время как содержание простагландинов в сердце животных слабого типа практически без исключения осталось на контрольном уровне. На наш взгляд, способность ускорить синтез простагландинов, соединений, которые служат, как сейчас выясняется, внутриклеточными гормонами, осуществляющими связь между воздействием на клетку гормонов крови и процессами синтеза белков внутри клетки, может стать одним из важных критериев обменных резервных возможностей миокарда. Ценность таких данных как для клинической кардиологии, так и для ряда областей прикладной кардиологии, например космической кардиологии, переоценить трудно. С другой стороны, как показали клинические исследования сотрудников, имеется четкая связь изменения гемодинамических показателей при внутривенном введении простагландинов и различие в их действии в каждом конкретном случае.

 Я коснулся только некоторых направлений в фундаментальных исследованиях, проводимых в последние годы. Тех направлений, которые уже сегодня открывают перспективы в создании новых подходов в лечении больных с атеросклерозом, аритмиями, сердечной недостаточностью... Этим область наших поисков не ограничивается. Перед нами стоит важная задача - ускорить передачу достижений науки, и в первую очередь молекулярной кардиологии, в практику лечения больных.