Принципы так называемого консервативного (нехирургического) лечения беременных с пороками и другими заболеваниями сердца не отличаются от общепринятых принципов лечения таких больных, но, кроме того, терапия у них должна быть направлена на смягчение влияния на сердечно-сосудистую систему гемодинамических сдвигов, обусловленных беременностью. Осуществляя медикаментозное лечение беременных, необходимо учитывать возможное влияние его на плод.
В последние десятилетия отмечается рост числа и процента рождений детей с врожденными пороками развития (2 - 3% всех родившихся). Я не исключено, что частота рождения детей с врожденными пороками развития того или иного органа, той или иной системы организма в действительности еще выше, поскольку многие врожденные аномалии, в том числе сердечно-сосудистой системы, обнаруживают спустя месяцы, а то и годы после рождения. Хотя процентный рост числа детей с врожденными пороками развития в определенной мере можно связывать с резким уменьшением ранней детской смертности от инфекций, несомненно, что влияние все усложняющейся (за счет появления все новых и новых физических и химических факторов) внешней среды играет в этом отношении если не определяющую, то, во всяком случае, значительную роль. Среди четырех основных групп этиологических детерминант возникновение врожденных пороков развития - генетических, хромосомных, экзогенных и многофакторных - две последние группы имеют наибольшее значение ввиду их наибольшего распространения. Есть данные, что пороки развития вызываются неизвестными (скорее всего, многофакторными) причинами в 65% случаев, а экзогенными факторами в 10%, в том числе 4 - 5% случаев возникновения пороков развития связаны с воздействием медикаментов и химических веществ. Пороки развития плода могут возникать у женщин, работающих на многих химических производствах (получение и обработка веществ, содержащих сероуглерод, ртуть, свинец, мышьяк, сурьму, марганец, фтор, кадмий и некоторые другие элементы) и химико-фармацевтических заводах. Опасными являются уже уровни, близкие к предельно допустимым концентрациям, поскольку многие химические вещества могут проникать через плацентарный барьер и накапливаться у плода. Тератогенное влияние ионизирующей радиации в разные сроки беременности общеизвестно. Наиболее опасно облучение на 18 - 38-й день после оплодотворения. Опасность тератогенного действия сохраняется в течение всей фазы органогенеза (первые 18 - 60 дней беременности). По заключению Международной комиссии по радиологической защите, плоду при облучении угрожают пороки развития, рак, задержка роста и другие осложнения. Облучение плода в более поздние сроки может привести к задержке его роста или вызвать функциональную недостаточность центральной нервной системы. Следует учитывать, что облучение гонад плода малыми дозами ионизирующей радиации, не вызывающими пороков развития, может обусловить возникновение впоследствии генетических нарушений. Поскольку при рентгеноскопическом исследовании (без электронно-оптического преобразователя - ЭОП) доза облучения приблизительно в 10 раз выше, чем при рентгенографии, то у беременных следует стараться избегать проведения рентгеноскопического исследования без применения ЭОП, и уж во всяком случае не проводить его в первом триместре беременности. Позднее при рентгенологическом исследовании необходима защита живота беременной.
Опасность представляют не только пестициды, гербициды и фунгициды, причем не только для плода женщин, занятых на их производстве (пестициды проникают во многие продукты питания), но и так называемые пищевые добавки (прибавляемые в натуральные продукты с целью продления сроков их хранения, улучшения внешнего вида и вкусовых качеств и т. п.), курение, потребление алкоголя, и, наконец, к сожалению, некоторые лекарственные средства (преимущественно, при применении их в ранние сроки беременности).
Очевидно, неблагоприятное действие некоторых лекарственных препаратов на плод нельзя во всех случаях рассматривать только как результат влияния экзогенного фактора. Связи могут быть сложнее, этиология порока развития может быть многофакторной. Наряду с воздействием экзогенного фактора добавочное значение может иметь чувствительный к нему ген (или гены). И это объясняет, почему после применения одного и того же лекарственного препарата, в одинаковых дозах, с одинаковой длительностью, в одни и те же сроки беременности у одной из матерей рождается ребенок с пороком развития, а у других матерей рождаются здоровые дети. Немаловажное значение имеют и индивидуальные особенности организма матери в отношении абсорбции, метаболизма и экскреции того или иного лекарственного препарата.
В современной практике при назначении беременной лекарственных средств врач иногда бывает поставлен перед необходимостью решать проблему о влиянии их не столько на мать, сколько на плод. Хотя, конечно, есть ситуации, когда на первом плане стоит необходимость лечения (подчас спасения жизни) матери и осознанно игнорируется возможное неблагоприятное влияние лекарств на плод. Но так было не всегда. Еще несколько десятилетий назад при медикаментозном лечении беременных мало обращали внимания на то, как это лечение может отразиться на плоде. Пороки развития обычно объясняли генетическими нарушениями, а плаценту рассматривали как эффективный барьер против любых токсических влияний лекарственных средств. Но "талидомидная катастрофа" начала 60-х гг. рассеяла эти иллюзии (в Западной Европе родилось более 3000 детей с тяжелыми пороками развития). Средства массовой информации широко и эмоционально осветили эту трагедию. В результате возникло широко распространенное мнение о высокой ранимости плода лекарственными средствами, что теперь часто вызывает у беременных необоснованный страх перед медикаментозным лечением, который не всегда может быть рассеян врачом из-за его собственной неуверенности в безопасном применении лекарственных средств в подобных ситуациях. Врачи сами не всегда знают, что можно назначать, что нельзя, и предпочитают вообще не назначать лекарственных средств, в том числе и тогда, когда это необходимо.
Иногда заключение о тератогенности лекарственного препарата делается на основании единичного случая, который вполне мог быть обусловлен и генетическими факторами, и хромосомными аберрациями, и иными, нежели лекарство, факторами внешней среды. Полагаться исключительно на опыты на животных оказалось далеко не всегда возможно. Так, например, некоторые препараты, вызывающие у животных пороки развития, не вызывают их у человека. Но есть и трагический обратный пример (трагический и для пострадавших, и для создателей препарата). Минимальная тератогенная доза талидомида оказалась для собаки в 200 раз, для мыши - в 62 раза, для крысы - в 20 раз, для кролика - в 6 раз выше их минимальной тератогенной дозы для человека. Поэтому после создания этого препарата и было дано заключение об отсутствии у него тератогенности при применении в рекомендуемых дозах.
Весьма важен вопрос о сроках беременности, в которые риск повреждения плода лекарственными препаратами (как и другими внешними факторами) наиболее велик. Прием лекарственного препарата перед оплодотворением может повредить ооцит, но в таком случае зачатия скорее всего не будет. Установлено, что существуют критические периоды развития плода, в которые он особенно чувствителен к патогенному воздействию факторов внешней среды. После имплантации бластоцисты в децидуальную оболочку матки (на 7 - 8-й день после оплодотворения яйцеклетки) и по окончании фазы бластогенеза (первые 2 недели беременности) начинается период органогенеза и плацентации, длящийся 3 - 4 месяца.
В фазе бластогенеза женщина, не зная о наличии у нее беременности, может принять лекарственное средство, которое беременной не следовало бы принимать. Если плод погибает, то возникает менструальноподобное кровотечение (задержка менструации), женщина даже может и не догадаться, что была беременна. Если же достаточное количество многопотентных клеток перенесет воздействие лекарственного средства, то разовьется нормальный ребенок. Таким образом, в этой фазе не проявляется тератогенность, за исключением случаев, когда опасное лекарственное средство имеет время полувыведения более 14 дней.
Критической в отношении тератогенности является фаза органогенеза - первые 3 - 8 недель беременности (для сердца - 20 - 40 дней). Поскольку различные органы и системы организма имеют свои периоды активного формирования и развития, повреждающее действие фактора внешней среды (в частности, некоторых лекарств) может проявиться в отношении того или иного органа или системы в зависимости от срока беременности, на котором этот фактор действовал. Прием лекарства в этот период требует знаний врача о тератогенности каждого из них.
В фазе фетогенеза (после 8-й недели беременности) тератогенное действие уже невозможно. В этом периоде может проявляться фармакотоксическое (или эмбриотоксическое) действие лекарственных средств: препарат, нарушающий свертываемость крови у матери, нарушает ее и у плода; препарат, ухудшающий гемодинамику у матери, ухудшает ее и у плода; прием матерью значительных доз седативных средств перед родами из-за сниженной способности плода к метаболизму и выделению их может привести к депрессии дыхания новорожденного. Некоторые из повреждающих факторов внешней среды имеют тропность к определенным органам. Ставший печально известным талидомид (рекламировавшийся как специальное снотворное, противотошнотное и успокаивающее средство для беременных) оказался универсальным тератогеном, так как при длительном применении вызывал аномалии не только конечностей, но и других органов. Но в отдельных случаях повреждающее действие некоторых лекарств, применявшихся в одни и те же сроки беременности, проявляется у разных плодов поражением разных органов, то есть эти лекарства, очевидно, обладают полифокальной тропностью.
При беременности изменяется фармакокинетика из-за физиологических изменений желудочно-кишечной моторики и абсорбции, объема циркулирующей крови, распределения в организме и связывания с белками лекарственных средств, а также экскреции их почками. Все это может потребовать индивидуализации в подборе дозировок при медикаментозной терапии, но обычно общепринятые дозировки оказываются эффективными. В идеале, при назначении беременным того или иного лекарственного препарата следует учитывать его фармакокинетику и фармакодинамику, особенности метаболизма в фетоплацентарной системе. Но в реальности все это непросто осуществлять без наличия специализированной лабораторной базы.
При проведении лекарственной терапии у беременных не следует забывать и о возможности возникновения у них аллергических реакций на лекарственные препараты. Наиболее часто аллергические реакции возникают при применении пенициллина, новокаина, сульфаниламидных препаратов, анальгетиков и жаропонижающих препаратов. Эти реакции могут возникать даже при приеме димедрола и витаминов.
В практической деятельности врачу следует избегать назначения любых лекарственных препаратов (за исключением случаев, в которых существует угроза жизни беременной), и уж во всяком случае, не применять лекарственных препаратов, неблагоприятное действие которых на плод известно, в первые 6 - 8 недель беременности. В более поздние сроки беременности тератогенное действие лекарственных препаратов не проявляется. В первые 3 - 4 месяца беременности медикаментозное лечение должно проводиться с большой осторожностью, так как в этот период возможно и эмбриотоксическое действие лекарственных препаратов, проявляющееся главным образом задержкой роста плода. Под влиянием препаратов андрогенного действия у плодов женского пола могут возникать признаки ложного мужского гермафродитизма. Но риск тератогенного и эмбриотоксического действия лекарственных препаратов не должен преувеличиваться, так как отказ от их обоснованного применения может нанести ущерб здоровью не только матери, но и ее будущего ребенка. Большинство препаратов, применяемых для лечения беременных в связи с экстрагенитальными и акушерскими заболеваниями, безвредны для плода.
Кардиологу (терапевту) и акушеру-гинекологу нередко приходится решать вопрос о необходимости, целесообразности и безопасности применения противомикробных препаратов у беременных с целью профилактики рецидивов ревматизма, для лечения бактериального эндокардита и других инфекционных заболеваний. Антибиотики не оказывают тератогенного действия. Различные антибиотики проходят через плаценту с различной скоростью и в различных количествах. Пенициллин довольно быстро проникает через плаценту, он безвреден для плода, даже при введении матери больших доз препарата. То же относится и к его препаратам пролонгированного действия - бициллину и другим. Полусинтетические пенициллины (ампициллин, оксациллин, диклоксациллин) также не обладают ни тератогенным, ни эмбриотоксическим действием. Но учитывая то, что ампициллин лучше других препаратов этой подгруппы проникает через плаценту, при его применении не следует превышать средних разовых доз (500 мг) при внутримышечном введении во избежание возможного развития ядерной желтухи у плода. В то же время зарубежный опыт показывает, что из препаратов пенициллиновой группы у беременных наиболее широко применяют именно ампициллин.
Стрептомицин, применяемый в обычных дозах и не длительно, не проявляет тератогенного и эмбриотоксического действия, но при длительном применении вызывает поражение слухового нерва у плода. Учитывая это обстоятельство, его применение при беременности следует избегать.
Антибиотики - аминогликозиды (неомицин, ванкомицин, канамицин, гентамицин) обладают нефро- и ототоксическим действием, и их применение у беременных, страдающих заболеваниями сердца, лучше избегать и лишь при необходимости - применять недлительно (особенно это касается неомицина и ванкомицина).
Тетрациклин и его производные не оказывают тератогенного действия в полном смысле этого слова, но некоторыми исследователями все-таки отмечались случаи его тератогенности. При их применении после 4-го месяца беременности возможно появление коричневатой окраски эмали молочных зубов и множественного кариеса, а при длительном их применении до поздних сроков беременности могут обнаруживаться впоследствии изменения окраски и постоянных зубов у ребенка. Не исключается и торможение роста плода при длительном применении тетрациклина из-за его отложений в высоких концентрациях в зонах кальцификации костей конечностей. Учитывая все это, его лучше но назначать беременным.
Левомицетин (хлорамфеникол) не обладает тератогенным действием, но может иногда вызывать у новорожденных так называемый серый синдром (новорожденный имеет сероцианотичную окраску кожи, вследствие периферического сосудистого коллапса, у него одышка, его рвет, он не может пить, у него выявляют мышечную гипотонию) вследствие нарушения процессов глюкуронизации, а также лейкопению и гипопластическую анемию у плода. В тяжелых случаях серый синдром может привести к летальному исходу у новорожденного. При необходимости левомицетин все же можно применять до 28-й недели беременности.
Антибиотики группы цефалоспоринов (цефалоридин, цепорин, цефалексин, цепорекс и др.) не обладают тератогенными и эмбриотоксическими свойствами, но все же некоторыми авторами их применение в первые месяцы беременности не рекомендуется. При применении цефалоридина надо, учитывая его нефротоксичность, не назначать препарат беременным в дозах более 4 г/сут. Кроме того, следует иметь в виду, что у 6 - 10% лиц с непереносимостью пенициллина может быть перекрестная аллергия и к цефалоспоринам, поэтому при известной из анамнеза или возникшей при лечении непереносимости пенициллина цефалоспорины нельзя использовать в качестве резервных антибиотиков.
Эритромицин, ристамицин, фузидин обладают ограниченной проницаемостью через плаценту и отрицательного действия на плод не оказывают.
При необходимости можно использовать не обладающие тератогенным действием клиндамицин, линкомицин, олеандомицин, полимиксин, колистин.
Сульфаниламидные и препараты легко проникают через плаценту, некоторые из них в эксперименте вызывали патологию лицевого скелета и зубов. При лечении матерей сульфаниламидами (в больших дозах или препаратами пролонгированного действия) иногда отмечались случаи рождения детей с ядерной желтухой, обусловленной проникновением неконъюгированного билирубина в ткани центральной нервной системы. Очевидно, сульфаниламиды, обладающие высокой связывающей способностью с белками плазмы крови, могут вытеснять при этом билирубин из связи с белком, создавая тем самым токсическую концентрацию свободного билирубина в плазме крови. Следует иметь в виду, что сульфаниламиды могут отягощать течение изоиммунизации во время беременности (при несовместимости матери и плода по резус-фактору или АВО-несовместимости) и усугублять ферментную недостаточность при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При необходимости все же сульфаниламиды применять, очевидно, можно, но лучше не пролонгированного действия и не в 3 триместре беременности. Сульфаниламиды приходится применять, в частности, при аллергии к пенициллину и другим антибиотикам.
Производные нитрофурана (фурадонин, фурагин и др.) проникают через плаценту и не оказывают тератогенного действия, но могут вызывать метгемоглобинемию и гемолиз у.новорожденного, в связи с чем применение их в 3 триместре беременности нежелательно.
Налидиксовая кислота (невиграмон, неграм) не обладает тератогенным действием, но все же рекомендуется проявлять осторожность при ее назначении в 1 триместре беременности.
Хингамин (хлорохин, делагил, резохин, плаквенил), относящийся к группе хинолиновых противомалярийных препаратов, в последние годы относительно широко применяют для лечения затяжного и непрерывно рецидивирующего ревматизма и некоторых других заболеваний соединительной ткани. Поскольку наблюдались нарушения препаратом гистогенеза ЦНС и сообщалось о случаях рождения глухих детей в результате приема матерью хлорохина во время беременности, этот препарат применять у беременных не следует, во всяком случае, в 1 триместре беременности.
Глюкокортикостероиды, применяемые при лечении ревматизма и других диффузных заболеваний соединительной ткани, в эксперименте способны вызывать различные аномалии развития, но у человека они возникают чрезвычайно редко (расщепление верхней губы, верхней челюсти и твердого нёба) и лишь при применении больших доз этих гормонов. И все же, очевидно, в 1 триместре беременности глюкокортикостероиды без насущных показаний применять не следует, так как имеются данные, что при наблюдениях беременных, получивших кортикостероидную терапию в эти сроки, у 2,5% новорожденных были врожденные пороки развития, в 2,8% случаев роды были преждевременными. Длительный прием высоких доз глюкокортикостероидов может вызывать атрофию коры надпочечников у плода, что иногда проявляется острой надпочечниковой недостаточностью у новорожденного, требующей введения ему возрастающих доз кортикостероидов. Продолжительное лечение беременных глюкокортикостероидами по поводу ревматизма может привести к гипофункции коры надпочечников плода-из-за снижения продукции АКТГ. У новорожденных в таких случаях обнаруживается врожденная недостаточность функции надпочечников в виде сольтеряющих кризов, снижения экскреции 17-кетостероидов и 17-оксикортикастероидов. Длительное применение кортикостероидов во 2 - 3 триместрах беременности может привести и к плацентарной недостаточности.
Салицилаты, широко применяемые для лечения ревматизма, в экспериментах с введением относительно высоких доз их оказывали тератогенное действие (аномалии лицевых костей и скелета). Дисморфогенетическое действие салицилатов на человека с достоверностью не обнаружено. Отмечались нарушение метаболизма эритроцитов, гипербилирубинемия, ядерная желтуха (что мажет вызвать акушерские осложнения и гипотрофию плода), а также замедление свертываемости крови и даже проявление геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали перед родами ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах. Длительное применение салицилатов в высоких дозах нарушает функцию тромбоцитов и у матери, и ухудшает свертываемость крови, что может оказаться опасным в родах. Во всяком случае, в первые 8 недель и последние 2 - 3 недели беременности не надо проводить лечение салицилатами, особенно с применением высоких доз их (высокие дозы салицилатов вообще не следует назначать при беременности из-за риска вызвать отслойку плодного яйца или плаценты). Как показали ретроспективные эпидемиологические исследования, у женщин, принимавших в последнем триместре беременности ацетилсалициловую кислоту в дозе более 3,25 г/сут, удлинялись гестационный срок и длительность родового периода, что нежелательно для страдающих заболеваниями сердца. Эти явления объясняются подавлением простагландинсинтетазы. Такое же действие оказывают и другие применяющиеся при ревматических заболеваниях нестероидные противовоспалительные препараты, подавляющие простагландинсинтетазу: индометацин, ибупрофен, вольтарен, напроксен и др. Кроме того, благодаря такому же влиянию всей этой группы препаратов при применении их в высоких дозах возможно преждевременное внутриутробное закрытие артериального протока у плода, нарушение процесса адаптации сердечно-сосудистой и дыхательной систем новорожденного к внеутробной жизни. Индометацин, кроме того, может вызвать легочную гипертонию у новорожденных, поэтому по возможности следует избегать его применения при беременности. Всех этих осложнений возможно избежать, если отменять данные препараты в 3 триместре беременности или, по крайней мере, за несколько недель до родов. В первых двух триместрах беременности применение их при показаниях, по-видимому, безвредно - и для плода и для матери (за исключением случаев лекарственной непереносимости того или иного препарата). И в то же время, как показал опыт последних лет, малые дозы ацетилсалициловой кислоты могут с успехом (и без вреда для плода и матери) применяться для профилактики позднего токсикоза беременных.
Сердечные гликозиды не обладают тератогенным и эмбриотоксическим действием и могут применяться при беременности в обычных дозировках, хотя они относительно легко проникают через плаценту. Это свойство дигоксина может быть использовано для трансплацентарного устранения наджелудочковой тахикардии у плода. Вредное влияние сердечных гликозидов на плод (вплоть до его гибели) возможно лишь при дигиталисной интоксикации. У беременных возможно повышение чувствительности миокарда к сердечным гликозидам при наличии гипокалиемии, гипомагниемии и гиперкальциемии (которые могут возникнуть при лечении диуретиками), а также гипоксемии, алкалоза. В то же время обусловленная беременностью гиперволемия и повышенная скорость клубочковой фильтрации способствуют снижению (иногда значительному) концентрации дигоксина в сыворотке крови. Поэтому беременным, особенно во 2 половине беременности, приходится назначать более высокие дозы сердечных гликозидов.
Антикоагулянты, часто используемые больными, имеющими факторы риска развития тромбоэмболических осложнений (и некоторые пороки сердца, протезы клапанов сердца, тромбофлебиты), следует применять при беременности весьма осмотрительно. Гепарин, благодаря своей большой молекулярной массе, не проходит через плаценту и поэтому не влияет на свертываемость крови плода и новорожденного. Однако значительные дозы и длительное применение гепарина может в некоторых случаях вызвать остеопороз у матери. Антикоагулянты непрямого действия (дикумарин, варфарин, фенилин и др.) сравнительно легко проходят через плацентарный барьер (несмотря на то, что они почти полностью связываются с белками плазмы крови) и могут снижать свертываемость крови у плода в некоторых случаях в большей степени, чем матери. У плода может возникнуть кровоизлияние в мозговые оболочки и внутренние органы, возможны также ретроплацентарные кровоизлияния. Нередко это ведет к гибели плода. Эмбриотоксическое действие кумариновых производных связано с тем, что печень плода еще не вырабатывает детоксирующих ферментов. Особенно опасно применение антикоагулянтов непрямого действия при одновременном использовании снотворных препаратов барбитурового ряда, вызывающих индукцию печеночных микросомальных ферментов у матери (с ускорением метаболизма кумариновых производных и изменением показателей свертываемости крови), но не оказывающих подобного же действия на печень плода. Применение этих коагулянтов в предродовом периоде может быть причиной угрожающих жизни кровотечений у новорожденного.
Отмечались многочисленные случаи тератогенного влияния антикоагулянтов непрямого действия при применении их в 1 триместре беременности. Особенно часто возникают пороки развития плода при применении кумариновых дериватов на 6 - 9-й неделях беременности. Комплекс пороков развития, включающий аномалии костей скелета и лица, аномалии глаз вплоть до атрофии зрительных нервов и умственное недоразвитие ребенка, - нередко называют "варфариновой эмбриопатией". Поражение ЦНС может возникнуть в любые сроки беременности. При применении варфарина в поздние сроки беременности наблюдались и геморрагические осложнения (геморрагии в области эпифизов и внутричерепные кровоизлияния) с гибелью плода. И в то же время некоторые авторы назначали варфарин беременным на протяжении 14 недель и не наблюдали сколько-нибудь серьезных геморрагических осложнений у плодов и новорожденных. Были и другие единичные сообщения о наблюдениях, в которых отсутствовали осложнения у плода при применении беременными кумариновых антикоагулянтов. Хотя есть данные, что при применении во время 450 беременностей кумариновых дериватов в 2/3 случаев родились, по-видимому, нормальные дети, в 1/3 случаев у детей возникали пороки развития и другие осложнения, были спонтанные аборты, мертворождения. Риск все же слишком велик!
Антикоагулянты непрямого действия, назначаемые в адекватной дозировке, обычно не вызывают геморрагических осложнений у самих беременных, рожениц и родильниц. Такие осложнения иногда наблюдали при применении гепарина. Кроме того, при непрерывном применении в течение всей беременности гепарина, вероятно, все же существует некоторый риск преждевременных родов и мертворождений. И все же предпочтительней применение гепарина при тромбоэмболических осложнениях, а также для профилактики этих осложнений у беременных. Во всяком случае, в 1 триместре беременности надо проводить антикоагулянтную терапию и профилактику только гепарином. Если же женщина в эти сроки сама принимала кумариновые препараты, ее надо предупредить о возможных осложнениях и, если это было в первые 12 недель беременности, то обсудить с ней вопрос о прерывании беременности, учитывая возможное тератогенное действие кумариновых препаратов.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов (дипиридамол, ацетилсалициловая кислота и др.) не тератогенны, но могут замедлять развитие плода. Их следует отменять перед родами, так как они увеличивают время кровотечения у роженицы.
Тромболитики (стрептокиназа, урокиназа) проходят через плаценту лишь в виде следов, поэтому их можно применять в острых ситуациях с 14-и недели беременности. При более раннем применении возможна отслойка плаценты. Имеется упоминание H. Huller (1990) о возможной эмбриотоксичности стрептокиназы (авелизина), не подкрепленное конкретными данными. Но есть данные, что даже повторное применение тромболитиков (урокиназы и стрептокиназы) во время одной и той же беременности не наносит вреда плоду.
Барбитураты, применяемые внутривенно для наркоза, не оказывают повреждающего действия на плод, несмотря на то, что они легко проникают через плацентарный барьер и накапливаются в органах плода. Но если эти препараты вводят во время родов, незадолго до рождения плода, то у новорожденного может обнаружиться дыхательная недостаточность различной степени выраженности, обусловленная подавлением функции дыхательного центра. Подобным же действием на дыхательный центр плода обладают закись азота и эфир. И если эти наркотические препараты применяются (да еще после вводного наркоза барбитуратами) во время операции кесарева сечения, то у новорожденного может возникнуть апноэ. Поэтому целесообразнее при этой операции для вводного наркоза применять эпонтол (пропанидид), не обладающий депрессивным действием на дыхательный центр плода. Хотя ранее высказывалось предположение о том, что прием барбитуратов внутрь в качестве снотворных препаратов в ранние сроки беременности может повышать частоту возникновения врожденных пороков развития, известно, что у большого числа новорожденных, матери которых пытались покончить жизнь самоубийством, приняв внутрь большие дозы барбитуратов, никаких пороков развития обнаружено не было. В то же время у детей, родившихся от матерей; принимавших во время беременности и в последнем триместре ее большие дозы барбитуратов, могут наблюдаться на 6 - 12-й день после рождения признаки синдрома привыкания (отмены); который иногда требует применения фенобарбитала или аминазина. Все же целесообразно избегать применения барбитуратов в 1 триместре беременности, незадолго до родов и во время родов (особенно при кесаревом сечении).
Препараты бензодиазепина - нитразепам (эуноктин), диазепам (седуксен, реланиум), хлордиазепоксид (элениум, напотон), оксазепам (тазепам) и другие, используемые при беременности как транквилизаторы (а нитразепам и как снотворное средство) - легко проникают через плаценту, но, по-видимому, не оказывают повреждающего действия на плод. Единичные сообщения о тератогенном действии диазепама, хлордиазепоксида, а также транквилизатора другой группы - мепробамата (андаксина), в случаях их применения на ранних стадиях беременности не подтвердились в обширных проспективных исследованиях. И все же М. Д. Машковский (1987) считает нежелательным назначение всех этих препаратов женщинам в первые три месяца беременности. А. Н. Thoma (1988), обобщив данные ряда ранее проведенных клинических исследований, заключил, что в ранние сроки беременности препараты бензодиазепина можно применять лишь в исключительных случаях, а в последующем - в минимально эффективных дозах с обязательным прекращением их приема перед родами во избежание развития у новорожденного синдрома отмены.
Диуретики, ранее широко применявшиеся у беременных для лечения артериальной гипертонии (в том числе и при позднем токсикозе беременных) и застойной сердечной недостаточности, с появлением новых антигипертензивных средств и периферических вазодилататоров теперь используются в меньших дозах, в сочетании с препаратами двух вышеупомянутых групп. Диуретики проходят через плаценту, но тератогенного действия не оказывают. Несомненно противопоказано применение этакриновой кислоты, под влиянием которой возможно ослабление и даже потеря слуха у новорожденных. Длительный прием беременными больших доз тиазидовых диуретиков может вызвать у плодов и новорожденных гипонатриемию, тромбоцитопению, желтуху, в редких случаях у новорожденных обнаруживали артериальную гипертонию. В применяемых в настоящее время низких и умеренных дозах, к тому же недлительно, тиазидовые диуретики безопасны для плода.
Лечение беременных резерпином может у некоторых новорожденных вызвать характерный симптомокомплекс (брадикардия, гипотония, повышенная сонливость, нарушение носового дыхания из-за обильного слизеобразования), сохраняющийся довольно длительно [Кирющенков А. П., Тараховский М. Л., 1992].
Пропранолол (вероятно, и другие бета-блокаторы), довольно часто применяемый для лечения артериальной гипертонии и нарушений сердечного ритма, при беременности использовать с целью профилактики (но не купирования приступов) аритмий не следует, хотя на этот счет существуют разноречивые мнения. Достаточно того, что в некоторых случаях при длительном приеме беременными этого препарата (и некоторых других препаратов этой группы) наблюдались замедление внутриутробного роста, а у новорожденных нарушения дыхания (особенно при кесаревом сечении), брадикардия, гипогликемия, гипербилирубинемия, сердечная недостаточность. Особый случай, возможно, представляет лишь наличие синдрома удлинения интервала Q - T, при котором наиболее эффективным средством выбора является пропранолол. Однако в последние годы бета-блокаторы (соталол, метопролол, атенолол и др.) все шире применяют у беременных при лечении артериальной гипертонии, аритмий; обструктивной гипертрофической кардиомиопатии, тиреотоксикоза, и при этом не отмечалось серьезных побочных действий.
Применяемый в качестве антигипертензивного средства альфа1- и бета-блокатор лабеталол в течение прошлого десятилетия рассматривался в качестве препарата, не оказывающего отрицательного влияния на плод. Но в последнее время все же появились сообщения, что лечение лабеталолом может вызывать задержку внутриутробного роста плода.
Альфа-метилдофа легко проникает через плаценту, сведений о его эмбрио- или фетотоксическом действии нет. Препарат достаточно широко применяется (особенно за рубежом) для лечения беременных с артериальной гипертонией. Гидралазин (апрессин) проникает через плаценту, о его повреждающем действии на плод нет сообщений.
Нитропруссид натрия и диазоксид, применяемые у беременных только в качестве средств неотложной терапии при тяжелой артериальной гипертонии, преэклампсии и эклампсии, хотя и могут оказывать косвенное неблагоприятное влияние на плод за счет ухудшения маточно-плацентарного кровотока, в некоторых случаях оказываются единственными эффективно снижающими высокое АД средствами.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - новый класс препаратов, достаточно успешно применяемых для лечения артериальной гипертонии и сердечной недостаточности. В экспериментах была обнаружена токсичность для плода одного из ИАПФ - каптоприла. Сообщалось о возникновении под влиянием ИАПФ олигогидроамниона, длительной анурии новорожденных, дефектов оссификации, микроцефалии. Все это, несмотря на наличие сообщений и о неосложненном применении ИАПФ у беременных; заставляет проявлять крайнюю осторожность при принятии решения о назначении этой группы препаратов.
Дифенин (дифенилгидантоин, фенитоин), применяемый иногда как антиаритмическое средство, легко проникает через плаценту. При его назначении беременным у плода чаще, чем в общей популяции, возникали гидантоиновый синдром (седловидный нос, эпикантус, гипертелоризм), гипоплазия фаланг, пороки развития сердца, верхней губы и нёба, иногда замедление умственного развития и другие нарушения. При применении дифенина в 3 триместре беременности у новорожденных могут наблюдаться кровотечения. Следует указать, что все эти нарушения наблюдались при применении препарата в качестве противоэпилептического средства. Но, самое главное, поскольку тератогенность препарата несомненна, применять дифенин в ранние сроки беременности нельзя. Во 2 и 3 триместрах беременности кратковременное применение фенитоина для купирования пароксизмальных аритмий - (особенно при дигиталисной интоксикации и рефрактерности к лидокаину и бета-блокаторам) все же допустимо.
Применение антиаритмических препаратов, содержащих алкалоид раувольфии аймалин, может вызвать у новорожденных отек слизистой оболочки носа, поэтому их следует отменить за 1 - 2 недели до родов.
Хинидин, применяемый для лечения аритмий, не следует использовать в 1 триместре беременности вообще, а в больших дозах и в последующем. Хотя высказывались предположения о том, что он может вызывать преждевременные роды, установлено, что хинидин дает минимальный окситоциновый эффект, и то только с началом спонтанных сокращений матки. В настоящее время его применение при беременности считают вполне допустимым, хотя в более ранних работах сообщалось, что у новорожденных, матери которых применяли в период беременности хинидин, в отдельных случаях выявляли тромбоцитопению, миастению, изменения зрительного нерва.
Новокаинамид проходит через плаценту, не обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием, но при длительном применении может вызвать у матери, хотя и в редких случаях, образование антинуклеарных антител и волчаночноподобного синдрома. Поэтому применять его длительно не следует. У беременных со сниженной функцией почек дозировку новокаинамида надо уменьшать.
Лидокаин, применяемый как антиаритмический препарат не следует вводить в очень высоких дозах. Он хотя (как и новокаинамид, применяемый в этих целях) и не обладает тератогенным действием, но в токсических дозах при ацидозе у плода может вызвать у него депрессию ЦНС и сердечно-сосудистой системы.
Хотя и высказывались опасения, что благодаря высокому содержанию йода, амиодарон (кордарон) может оказывать неблагоприятное влияние на плод, имеются сообщения об успешном применении этого препарата при беременности без побочных влияний на плод.
Дизопирамид (ритмилен), мексилетин (мекситил) и верапамил (финоптин, изоптин) проникают через плаценту, но сообщений об их повреждающем плод действии до сих пор не было, так же как и сведений об их широком применении для лечения аритмий при беременности, за исключением верапамила, который применяли и при тяжелой преэклампсии, а также в комплексе при лечении начинающихся преждевременных родов. Следует все же иметь в виду, что верапамил в больших дозах или при длительном применении у матери может усугубить имеющиеся артериальную гипотонию или сердечную недостаточность. вызвать брадиаритмию (что неблагоприятно отражается на кровоснабжении плода), а у плода вызвать брадикардию, сердечную блокаду, снижения сократимости миокарда. Что касается дизопирамида, то надо учитывать его возможное окситоцическое действие и применять лишь при необходимости и с осторожностью.
Препараты, применяемые для лечения гипертиреоза (мерказолил, органически несвязанные йодистые препараты, в том числе радиоактивный йод), легко проникают через плаценту и подавляют функцию щитовидной железы плода. Это стимулирует секрецию тиреотропного гормона, вызывает гипертрофию щитовидной железы плода, и ребенок рождается с зобом. В некоторых случаях большая щитовидная железа новорожденного сдавливает трахею, что иногда может привести к смерти его от удушья. Блокада синтеза тироксина щитовидной железы плода может быть причиной врожденного гипотиреоза и функциональной недостаточности центральной нервной системы. Препаратом, непосредственно не подавляющим функцию щитовидной железы, а тормозящим секрецию тиреотропного гормона, является дийодтиронин. Предполагается, что его применение у беременных допустимо [Машковский М. Д., 1984].
Тиреостатические препараты с низкой проходимостью через плаценту (тиамазол, метизол) назначают в таких дозах, чтобы функция щитовидной железы матери была на верхней границе нормы.
